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http://ipicyt.repositorioinstitucional.mx/jspui/handle/1010/2407| Identificación de los sitios de unión al ATP en receptores P2X1 de humanos | |
| ESTEFANIA TEJEDA JARAMILLO | |
| Carlos Barajas López SERGIO NEMORIO HIDALGO FIGUEROA | |
| En Embargo | |
| 31-12-2021 | |
| Atribución-NoComercial-SinDerivadas | |
| Homología P2X ATP Mutagénesis Acoplamiento molecular | |
| "Los receptores P2X son canales catiónicos no selectivos activados por trifosfato
de adenosina (ATP), involucrados en diversos procesos fisiológicos como
neurotransmisión, nocicepción e inflamación. La determinación de la estructura
cristalina del receptor P2X4 de pez cebra y recientemente de los receptores P2X3
y P2X7 de humano ha proporcionado información esencial sobre su organización
tridimensional que ha servido como base para interpretar información de estudios
bioquímicos y de mutagénesis dirigida para localizar el sitio de unión a ATP. La
farmacodinámica de los receptores es variable entre cada una de los subtipos, la
farmacodinámica del receptor P2X1 había sido descrita por estudios
electrofisiológicos como una respuesta sensible a bajas concentraciones (nM) de
ATP y con una desensibilización rápida. Sin embargo, un estudio reciente
demuestra que además es sensible a altas concentraciones de ATP (mM),
generando una corriente lenta con una cinética muy diferente, así, las corrientes
generadas aumentan con el tiempo de exposición al agonista. Esta cinética es
muy similar a la respuesta que genera una variante de edición del hP2X1
(hP2X1del), estas observaciones apoyan la hipótesis que el segmento deletado en
el receptor hP2X1del es responsable del sitio de unión de alta afinidad al ATP pero
mantiene el segundo sitio de unión de baja afinidad. Por lo anterior, en este
estudio se utilizó por primera vez la técnica de modelado por homología con base
en estructuras de referencia de la familia P2X (hP2X3 y hP2X7) para construir los
receptores hP2X1 y hP2X1del y que en combinación con estudios de mutagénesis
dirigida se usaron para realizar una exploración de los sitios de unión al ATP.
Nuestros resultados sugieren la existencia de un sitio adicional de unión al ATP en
el receptor hP2X1 que probablemente se encuentra conservado en el receptor
hP2X1del, el cual, podría ser responzable de la activación de los receptores que
activan la corriente lenta." "P2X receptors are no-selective cationic channels gated by adenosine triphosphate (ATP); they are involved in many physiologic processes like neurotransmission, nociception and inflammation. The resolution of the P2X4 crystalline structure from zebrafish and recently from human P2X3 and P2X7 has provided essential information about the three-dimensional structure of these receptors, which facilitates the interpretation of information on biochemical and site-directed mutagenesis studies aimed to localize the ATP binding site. The pharmacodynamics of these receptors is variable among each of the subtypes, regarding the P2X1 receptor pharmacodynamics, it has been described by electrophysiological studies as a unique response sensitive to low ATP concentrations (nM), response that rapidly desensitize. Another recent study shows that these receptors generate a quite different current when high ATP concentrations (mM) are used. This current increased slowly its amplitude during the agonist exposure. This latter current, but no the desensitizing response, is preserved in the splicing variant of hP2X1 (hP2X1del), which supports the hypothesis that the deleted segment in hP2X1del is related to the high sensitive ATP binding site but maintains the low sensitive binding site. We used by first time homology modeling technique based on reference structures of the P2X family (hP2X3 and hP2X7) to determine the 3-D structure of the hP2X1 and hP2X1del receptors and in combination with directed mutagenesis studies We performed an exploration of the ATP binding sites. Our results suggest the existence of an additional ATP binding site in the hP2X1 receptor and probably it is conserved in the hP2X1del receptor." | |
| 2018 | |
| Tesis de maestría | |
| BIOLOGÍA MOLECULAR | |
| Aparece en las colecciones: | Publicaciones Científicas Biología Molecular |